肝機能障害はこれだけ よく遭遇する肝逸脱酵素上昇についての考え方
はじめに
肝機能異常・肝逸脱酵素上昇があればそのシチュエーションも考慮し、AST・ALTなどの肝逸脱酵素が上昇しているのか、はたまたALPやΓGTPなどの胆道系酵素が上昇しているのか、それともいずれも両方上昇しているのかをまずは確認する必要がある。
あくまで一般論でいうと
- AST/ALT>500でALP<正常上限の３倍であれば肝細胞障害
- AST/ALT＜500でALP＞正常上限の３倍であれば胆道閉塞
を考える事が多い
肝細胞障害パターンの場合
本当に肝臓が原因かを考える
- ポイント１：AST、ALTは肝臓以外にも分布している
AST、ALTは全身の細胞に分布している。特にASTは心筋、骨格筋、腎臓、肺など身体を構成する様々な臓器に多く分布しているが、ALTは全身に分布していながらもASTに比べると肝臓特異的とされる。
したがって「ALTがほぼ正常にもかかわらずASTだけが上昇している場合は肝臓由来ではない可能性が高い」と考える。
- ポイント２：LDHの値に注目する
肝臓の細胞に含まれるLDHはAST、ALTよりも少なく、半減期もAST、ALTよりも短いとされる。肝細胞障害ではLDHは決してAST、ALTよりも高くならない。したがって「AST、ALTが軽度上昇しているもののLDHが著名に高値であるばあいは、肝臓由来ではない可能性が高い」と考える。
LDHの肝臓由来以外の鑑別：心筋梗塞、甲状腺機能異常、腎梗塞、横紋筋融解症、溶血など
心筋梗塞：トロポニン、CKMB、心電図
甲状腺機能異常：FT3、FT4、TSH
横紋筋融解症：CKとLDHの著名な上昇。AST、ALTを上回る。
溶血：関節ビリルビン上昇、LDH上昇、ハプトグロビン低下、Hb低下
- ポイント３：肝臓由来以外の鑑別に当たらなければ腹部エコーを行う。
ASTとALTの上昇パターンから時期を推測する
- ASTの半減期は５〜２０時間程度、一方でALTの半減期は４０〜５０時間程度とされている。よって肝細胞障害の急性期には肝臓に多く含まれるAST優位の上昇を、慢性期になれば半減期の長いALT優位の上昇のパターンを取ることが多い。
- 肝臓にはASTの量はALTの３倍程度多いとされる。よって肝硬変などの持続的な肝障害ではAST優位に上昇し続ける。
アルコール性かどうか検討する
- 飲酒量を確認する（本来飲んでいる量よりも少量で申告する患者は多い）
（男性では純アルコール換算で６０ｇ以上、女性では４０ｇ以上なら肝障害が出てもおかしくない）
ちなみにアルコール換算で１００ｇ以上毎日飲む→大酒
アルコール換算で６０ｇ以上毎日飲む人→常用飲酒家と分類される。
- AST/ALT比率＞２で尚且ASTは高くても４００以下→アルコール性
（ASTは肝細胞のミトコンドリアに多く存在し、ALTは肝細胞の細胞質内に多く存在する。アルコール代謝物のアセトアルデヒドはミトコンドリアに障害をきたすため）
また常用飲酒者であればΓGTPやMCVの上昇がある。
ウイルス性肝障害の評価（採血項目）
- 急性ウイルス肝炎
A型ウイルス：IgM-HA抗体
B型ウイルス：HBｓ高原、IgM型HBｃ抗体、HBV-DNA
（HCV抗体がスクリーニング。HCVーRNAの持続で慢性肝炎の診断）
E型ウイルス：IgA型HEV抗体、HEV-RNA
EBウイルス：唾液を介して感染（kissing diseaseとも呼ばれる） 若年者、発熱、全身リンパ節腫大、咽頭痛、末梢血異型リンパ球の出現
採血：VCA-IgM抗体、VCAーIgG抗体、EBNA抗体
サイトメガロウイルス：初回感染と再賦活化による日和見感染
採血：CMV-IgM抗体、CMV-IgG抗体
脂肪肝（非アルコール性脂肪性肝疾患）で説明がつかないか
NAFLDではALT優位型のアミノトランスフェラーゼの上昇がみられることが多い。
アルコール性と違いALT＞ASTなのがポイント。ΓGTPやALP上昇も伴うことが多い。
薬剤性を考える
肝胆道系酵素上昇をみたらどんな場合でも薬剤による影響を考える。原因薬剤で頻度の多いものとしては
抗菌薬、抗精神薬、健康食品、鎮痛薬、循環・呼吸器系薬剤、漢方、、、などと
→原則どんな薬剤でもおこりうるものと心得る。薬剤性を考えるときには直近だけでなく、１年近く前までの内服薬・サプリメントを確認する。健康食品や漢方薬では一年以上たってから肝障害をきたすことが報告されている。
それでも診断が付きそうにない場合
AIHA・PBC・PSCを鑑別に血液検査
AIHA：IgG、抗核抗体、抗平滑筋抗体
PSC：P-ANCA
AST、ALTが1000以上の著しい上昇をみたら
AST、ALT＞１０００：急性ウイルス肝炎、薬剤性肝炎、中毒性肝障害、虚血肝（低酸素性肝炎、ショック肝などの言い方も）の4つの病態を考慮する。
●ショック肝とは：循環不全に伴う肝障害であり、肝酵素上昇がメインプロブレムという状態ではなく、肝臓に酸素が行かないことが原因でうっ血性心不全、敗血症、肺塞栓、心筋梗塞など循環不全をおこす全ての疾患が原因となる。
肝逸脱酵素上昇の検査項目
→IgM-HA抗体とHA抗体
初感染を示唆するIgM-HA抗体陽性であれば急性A型肝炎と診断できる。
HA抗体はIgM、IgA、IgGの各クラスの総和であるが、その大部分はIgG。
よってHA抗体が強陽性であればA肝炎の既感染と考えることができる。
B型肝炎の感染の有無を調べる：HBｓ抗原、HBｃ抗体
B型肝炎の感染既往を調べる：HBｓ抗体、HBｃ抗体、HBe抗体
急性肝炎かどうか：IgM-HBｃ抗体（高値であれば最近の感染）
ウィルスの増殖力：HBe抗原、HBe抗体、HBV-DNA
＊HBｓ抗原陽性の場合にB型肝炎と診断。
＊HBｓ抗体は中和抗体なので感染の既往もしくはワクチン接種により陽性になる。
＊HBｓ抗原が陰性でもHBV-DNAが陽性になることがある（潜在性）
＊IgM-HBｃ抗体は高値であれば最近の感染を意味する。
＊HCV抗体陽性であれば慢性肝炎の診断はできる。しかし、抗体検査なので急性C型肝炎では陰性になる可能性がある。急性期にはウィンドウピリオドを考慮してHCV-RNAを測定する。
- E型肝炎
→IgA型HEV抗体、HEV-RNA
IgA-HEVはIgM-HEVとほぼ同様に推移する。陽性であればHEVと診断できる。
HEV-RNAは発症１−２週間前から検出され、３週目ぐらいまでに陰性になる。
- EBウィルス感染
→VCA-IgM抗体、VCA-IgG抗体、VCA-IgA抗体、EBNA抗体
（初回感染はVCA-IgM抗体陽性、VCA-IgG抗体が640倍以上の高値またはペア血清で4倍以上の上昇、抗EBNA抗体の陽転化またはペア血清で４倍以上の上昇のいずれかの場合に診断可能）
- CMV感染
→CMV-IgM抗体、CMV-IgG抗体、CMV抗原
（CMV感染の診断はCMV-IgM抗体が陽性、CMV-IgG抗体がペア血清で４倍以上の上昇、CMV抗原陽性のいずれかで診断可能）
- 自己免疫性肝炎
→抗核抗体、IgG
- 単純ヘルペスウィルス
- 薬物性肝障害
→IgE、好酸球数、DLST（薬剤リンパ球刺激試験）
- 原発性硬化性胆管炎（PSC）
→特異的な検査項目はなし。
- 甲状腺疾患
→FT3、FT4、TSH
◯胆道系障害パターンの場合
γGTPとALPの上昇に関してはASTとALTの上昇比率などのようにパターンから疾患を鑑別することは難しい。
１，γGTPとALPの両方が上昇している場合
◯まずは腹部超音波検査（肝外胆管の拡張や肝内腫瘍の有無を評価）
・肝外胆管の拡張があれば、MRCPなどで評価（結石や腫瘍の有無）
・肝内腫瘍があればCT、MRIによる精査
◯胆道閉塞などなければ薬剤性の可能性も考慮
◯超音波検査で異常がなければ他の稀な疾患が鑑別に挙がる
サルコイドーシス
粟粒結核などの肉芽腫性病変
肝腫瘍などの限局性肝病変
リンパ腫などの浸潤性肝病変
アミロイドーシスなどの沈着性肝病変
→診断がつかない場合は肝生検考慮
ちなみに、ALP,γGTPの上昇の仕方がある程度鑑別の参考なる（あくまで参考）
基準値の１０倍以上：胆管結石、膵頭部がん、原発性胆汁性肝硬変、転移性腫瘍
基準値の３−１０倍：胆汁うっ滞、肝硬変、慢性肝炎、伝染性単核球症
基準値の３倍以下：肝膿瘍、肝腫瘍性病変、うっ血肝、アミロイドなど浸潤性病変
２，ALPのみ上昇：
肝臓以外（骨、小腸、腎臓など）の原因、生理的上昇（血液型B、Oの分泌型）、甲状腺機能障害、小児（成長期）など
ALP単独で上昇している場合はほとんど肝臓以外が原因。
ALPには６つのアイソザイムがある。
ALP1上昇：胆汁うっ滞時
ALP2上昇：肝型のALP。肝疾患で上昇
ALP3：骨肉腫、悪性腫瘍の骨転移、paget病などで上昇
ALP4：肺がんなどの悪性腫瘍、妊娠後期
ALP5：肝硬変。もしくは血液型B,Oで高脂肪食後
ALP6：潰瘍性大腸炎など
３，γGTPのみ上昇：飲酒、アルコール性肝障害、薬剤性、脂肪肝
γGTPは肝細胞や胆管上皮細胞内に存在しており、アルコールや薬剤代謝で肝細胞ミクロソーム内のγGTPが誘導されるため飲酒者や薬物性肝障害としてγGTPは上昇する。
また、胆道系の悪性腫瘍でも上昇する（腫瘍からの産生もしくは胆汁うっ滞）。
γGTP上昇に加えて、AST優位のアミノトランスフェラーゼ上昇やMCV高値もあればアルコール性の可能性が高まる（アルコール摂取過多による葉酸欠乏から大球性の貧血）。
薬剤性：抗てんかん薬はγGTP上昇の原因としてよく知られる。が、他の肝酵素上昇がなければ薬剤中止の必要性はない。
☆飲酒をやめたらγGTPはすぐに下がるのか？
健康診断などで2,3日前より飲酒を控えて検診に挑む患者もいるが、γGTPの半減期は7−10日程度と言われているので2,3日前から断酒したところでγGTPが正常化することはない。もっと長期的な気合が必要。
☆γGTP上昇はあるが、胆道系疾患否定的、アルコールなしの場合どう考えるか
γGTPの上昇する要因でNAFLDが知られている（＝非アルコール性脂肪性肝疾患）。
つまりアルコールが原因でない脂肪肝であるが予後の悪いNASHも含まれるし、心血管イベントで死亡するリスクも高くなる。「飲酒してないのにγGTP上昇は不思議ですね」で済ましてはならない。